Gadis superhero: Wonder Woman, Batgirl, Supergirl, Poison Ivy dan Bumblebee secara individu kuat, tetapi mereka tidak dapat mengatasi kejahatan global yang telah bersatu. Oleh itu, watak positif juga memutuskan untuk bergabung tenaga untuk menjadi lebih kuat. Penjahat, setelah bersatu, merasakan kebebasan mereka dan pergi jauh. Dalam permainan Frenemies: DC Super Hero Girls anda akan membantu setiap superheroine yang mesti melengkapkan tahapnya dengan mengumpul syiling, memusnahkan raksasa dan penjahat. Setiap gadis mempunyai kemahiran tersendiri, yang akan berjaya digunakannya dalam Frenemies: DC Super Hero Girls.