Sebaik sahaja anda log masuk ke Mario Madness, anda tidak akan mengenali Kerajaan Cendawan yang comel di mana semua pengembaraan Mario berlaku. Segala-galanya telah banyak berubah dan tidak menjadi lebih baik, malah Mario anda tidak akan serta-merta mengenali seorang lelaki yang marah yang memegang sejenis senjata yang kuat dengan kedua-dua tangan. Ini semua salah virus zombi, yang telah mencapai sempadan kerajaan dan melanda kebanyakan penduduknya. Mario tidak mahu menjadi zombi tidak berjiwa, jadi dia memutuskan untuk melawan. Dari semua pihak, cendawan yang dijangkiti akan bergerak ke arahnya. Mereka tidak pernah menyukai tukang paip itu sebelum ini, dan kini mereka benar-benar mahu memakannya. Bantu Mario melawan semua serangan dan bertahan dalam Mario Madness.